Osmanlı açısından bakarsak Mezopotamya, Anadolu kültürüne önemli katkılar sağlamıştır. Osmanlılar döneminde ve günümüzde de Diyarbakır, Şanlıurfa, Mardin gibi birçok il, bu yörenin en önemli kültür şehirleri arasındadır. Hepsinin kendine has kültür birikimleri olduğu kadar Anadolu’daki diğer şehirlerle de etkileşim içinde kültür alıp verme durumları olmuştur.
Türkiye’nin doğu kesimine hakim olan Kürtler ve konuşulan Kürtçe dilinin özelliklerinden bir tanesi, bu dil içerisinde biraz Arapça, biraz Farsça ve Türkçe dışında pek az sözcüğe rastlanmıştır. Kürtlerin pek çok dinden ve mezhepten kişilere mensup olmaları (Sünni, Şii, Alevi, Nasturi, Yezidi, Keldani, Yakubi, Süryani, Yahudi, Yezidi, Hıristiyan gibi) farklı dil, lehçeler ve alt lehçeler konuşmaları onların bir arada yaşamasını engellememiştir. Aynı zamanda Kürtler yüzyıllar boyunca tek başına bir devlet olma yönünde gerekli altyapıyı sağlayamamışlardır. Kürtlerin tek övünç kaynağı olan en ünlü eser Mem¬u Zin (Mem o Zin) adı verilen destandır.
Osmanlı 1500’lü yıllarda Yavuz Sultan Selim’in Çaldıran ve Otlukbeli seferleriyle Mercidabık ve Ridaniye savaşlarıyla bu bölgeye net bir biçimde girmiştir. Osmanlılar bu bölgeye hakim olduktan sonra bölgedeki tarihi yapıyı korumuş ve üzerine kendi mimarisini yansıtan kervansaraylar, hanlar gibi pek çok tarihi eser inşa etmiştir. Batıdan doğuya yada doğudan batıya geçiş yeri olmuştur. Osmanlıların mimari yapısı oldukça zengin olmakla birlikte Osmanlılar bu güzergah üzerinde birçok han ve kervansaraylar yaptırmıştır.
Diyarbakır şehrinin en eski adı Amid. 11. yüzyılda Türkmenlerin şehre yerleşmesiyle birlikte Kara Amid diye anılıyor. Osmanlı’da Diyarbekir adı kullanılıyor. Mezopotamya ve Anadolu’nun kesişim bölgesinde yer alıyor. Selçuklu ve Osmanlı’dan kalma birçok eserin dışında şehirde daha önce yaşamış ve halen azınlık bir şekilde bulunan Hristiyan, Süryani ve Ermeni cemaatlere ait kiliseler bulunmaktadır.
Şanlıurfa bu bölgede Peygamberler şehri olarak anılır. Pek çoğumuzun bildiği gibi, İbrahim peygamberin doğduğu yer ve daha sonra Eyüp peygamberin yaşadığı yer olarak bilinir. Osmanlılar burayı Yavuz Sultan Selim zamanında Osmanlı hâkimiyetine katarlar. Mardin’de ise Süryani, Ermeni, Türkmen, Kürt, Zaza gibi birçok çeşitli kültürü, milliyeti bir arada barındıran bir şehirdir. Mardin, manastır ve kiliseleriyle ünlüdür daha çok. Taştan evler şehir mimarisinin ilginç örnekleridir.